呋喹替尼联合治疗为晚期胃癌治疗带来新希望

来源：中国医学论坛报今日肿瘤 2023-01-08 15:20:45

作为我国自主原研的抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），呋喹替尼已成功获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于转移性结直肠癌（mCRC）的治疗。与此同时，呋喹替尼在胃癌领域的探索也在逐渐深入，在2017年的美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布积极结果后，其III期临床试验（FRUTIGA研究）也已完成预设中期分析，为胃癌靶向治疗带来了新的希望。

本期分享2例晚期胃癌基于呋喹替尼联合化疗的多线治疗病例，并特邀中国医学科学院肿瘤医院杨林教授作简要点评。

（以下病例仅系相关研究者在临床研究过程中的病例简述，供医疗专业人士科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况并严格遵循医嘱。）

【病例一】

病例提供者| 安徽省肿瘤医院李梦鸽

基本情况mC8帝国网站管理系统

一般资料：患者女性，55岁。

主诉：确诊胃癌10月余

病史：2020-08因“腹部不适”就诊。

既往史：甲减。否认高血压、糖尿病、心脏病、脑血管疾病慢性病史。

胃镜：胃窦腺癌。

CT：胃窦系膜区、肝胃间隙、腹膜后、肝门部、肠系膜区多发肿大淋巴结，肝脏多发转移，腹盆腔积液。

图1、CT检查示胃癌伴多发转移（cT4N3M1，2020年8月）

实验室检查：CEA 187ng/mL，CA199 376.2U/mL。

图2、病理检查示黏膜内中-低分化腺癌

病理检查：（胃窦活检）黏膜内中-低分化腺癌。（胃体活检）黏膜中度慢性浅表性炎，伴淋巴滤泡形成。

体格检查：ECOG 1分。

诊断：胃癌伴肝、淋巴结多发转移（ cT4N3M1 ，HER2-），腹盆腔积液。

治疗经过mC8帝国网站管理系统

第一阶段：一线治疗（2020-08至2020-09）

2020年8月行奥沙利铂200mg+替吉奥40mg bid*14d治疗一周期。2020年9月复查患者腹胀加重，肿瘤指标升高，临床评价PD。

图3、2020年9月超声检查示腹胀加重

第二阶段：二线治疗（2020-09至2021-01）

2020年9月行呋喹替尼5mg 2w/停1w+白蛋白紫杉醇0.1g d1d5，1周期治疗后患者症状明显改善。2020-10（治疗2周期）复查，患者腹水减少，肿瘤体积减小，评估为PR。

图4 2020年10月呋喹替尼+白蛋白紫杉醇治疗2周期后评效PR

图5 2020年10月超声检查示腹水减少

2020年10月至2021年1月继续接受呋喹替尼+白蛋白紫杉醇治疗（共6周期），期间肿瘤标志物持续降低，肿瘤体积减小，评效PR。

图6 呋喹替尼+白蛋白紫杉醇治疗期间肿瘤持续缩小

图7 呋喹替尼+白蛋白紫杉醇治疗期间肿瘤标志物持续降低

第三阶段：维持治疗（2021-02至2021-03）

2021年2月行呋喹替尼5mg 3w/停1w（2周期）。2021-03超声检查示腹水消失。2021-04患者腹水加重，CT评估PD。

图8 2021年3月超声检查示腹水消失

图9 2021年4月CT检查示肿瘤进展

第四阶段：三线治疗（2021-04至2021-05）

2021年4月行卡瑞利珠单抗200mg d1 q3w+TAS-102 40mg bid d1-d5，d8-d12 q4w治疗（2周期）。肿瘤标志物继续上升，2021-05复查CT，疗效评价为PD。

图10 2021年5月 CT检查示肿瘤进展

第五阶段：四线治疗（2021-05至2021-06）

2021年4月行卡瑞利珠单抗200mg d1 q3w+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼 250mg qd（1周期）。肿瘤标志物继续上升，腹水加重，疗效评价为PD。

图11 2021年5月超声检查示腹胀加重

图12 患者肿瘤标志物变化

病例总结mC8帝国网站管理系统

该例为中年女性，因“腹部不适”入院，经详细检查诊断为胃癌伴肝、淋巴结多发转移、腹盆腔积液（cT4N3M1）。一线应用化疗效果不佳，二线给予呋喹替尼+白蛋白紫杉醇治疗，腹水明显减少，肿瘤持续缩小，PFS达到7个月。此后给予免疫联合治疗,疗效均不理想。2021年6月调整治疗方案为呋喹替尼+白蛋白紫杉醇。

【病例二】mC8帝国网站管理系统

病例提供者| 北京大学国际医院林莉

基本情况mC8帝国网站管理系统

一般资料：患者男性，63岁。

主诉：因“腹胀1月”，于2020年07月入院。

病史：

患者以腹胀伴嗳气起病，无其它症状，服用中药，但腹胀症状逐渐加重。

2020年7月就诊于外院，上腹部增强CT示食管下端近贲门处管壁略厚，十二指肠多发憩室，与邻近胰头部分界不清，胰头部形态欠佳，胰管扩张；中腹腔内多发结节影、部分融合，肿大淋巴结，左侧肾上腺区占位性病变。

2020年7月在外院行胃镜检查示胃底贲门见直径3cm不规整浅溃疡，贲门不平，接触出血，取检4块，考虑胃底贲门溃疡(贲门癌？)，十二指肠降段外压性狭窄，内镜通过顺利。胃镜检查后逐渐出现食欲下降，厌油腻，进食量减少，伴有上腹部及背部疼痛，NRS 4-6分，给予NSAIDs及弱阿片类药物止痛治疗。

2020年7月患者偶有恶心、呕吐，呕吐物为黄色苦味胃内容物，无腐臭味，无红色或咖啡色物质，就诊于外院，行胸部CT示双肺及叶间裂下多发实性结节，考虑转移瘤不除外，左侧少量胸腔积液。另扫及胃壁不均匀增厚。

一般情况：患者病程中睡眠饮食差，近一个月体重减轻约15kg。

既往史：焦虑抑郁状态5年，吸烟史10年，20支/天。已戒烟30年。饮酒史30年，相当于酒精67克/天，2020-06戒酒。

家族史：否认肿瘤家族史。

入院查体：ECOG-PS 2分，NRS 4-6分。一般状态欠佳。浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心律齐，未闻及额外心音及杂音。腹软，无压痛及反跳痛。移动性浊音阴性。腹膜触诊柔面感，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。

诊断：食管胃结合部溃疡(恶性肿瘤可能性大)；腹膜、腹膜后淋巴结转移；双肺转移；左侧肾上腺转移。中度癌痛。

实验室检查：快速C-反应蛋白 49.93mg/L。降钙素原 0.223ng/mL。淋巴细胞百分比16.3%，淋巴细胞绝对值0.84×10^9/L，其余血常规正常。D-二聚体定量646ng/mL。钙2.01mmol/L，总蛋白58.9g/L，白蛋白31.2g/L，前白蛋白：108mg/L。术前免疫八项未见异常。

肿瘤标志物：CA19-9 752.8U/mL，CA72-4 124U/L，CEA 202.2ng/mL。

胸腹盆部增强CT：双侧叶间胸膜及左肺下叶基底段散在结节；食管远端、胃贲门区壁稍增厚，伴后纵隔、腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结；胰腺头、钩突部形态饱满，伴局部胆总管显示不清、远端胰管扩张；双侧肾上腺多发结节；肝门区胆管壁增厚，胆囊炎性改变。腹盆腔积液。

图14、2020-07胸腹盆部增强CT

病理检查：外院病理切片示（贲门活检）低分化腺癌。Her-2（-），MSH6（+），MSH2（+），MLH1（+），PMS2（+）；EBER（-），EBER阳控（+）。

基因检测：CDK6基因扩增，TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变，DDR2 p.Lys763Met，PMS2 p.Asp548Val，HDAC9 p.Leu845Pro突变。ERBB2未见突变。TMB 7.51个/mb。PD-L1(22C3) CPS 15。

图15 2020-07贲门活检

治疗经过mC8帝国网站管理系统

第一阶段：一线治疗（2020-07至2020-09）

SOX方案4周期。期间发生I度恶心无呕吐，I度骨髓抑制。第1周期治疗中腹胀开始明显缓解。

2020年10月出现腹胀明显，影像学提示大量腹水。给予利尿效果欠佳。肌酐 197μmol/L，尿素 9.02mmol/L，尿酸 478μmol/L；CA19-9 77.2U/mL，CA72-4 76.4U/mL，CEA 169.7ng/mL。完善影像学检查，评效为PD，PFS1 2.5个月。给予行腹腔穿刺引流术，第二日引流后腹水腹胀明显。腹水病理示找到癌细胞，符合腺癌。

图16、该阶段疗效评价PD

第二阶段：二线治疗（2020-10至2021-02）

紫杉醇+呋喹替尼6周期，最佳疗效SD。出现IV度骨髓抑制伴发热，2-3周期给予长效GCSF升白，4-6周期患者无须升白治疗。

2021年2月出现尿痛，尿常规未见明显异常。影像学可见膀胱壁增厚；腹腔淋巴结增大明显。留取尿找瘤细胞，病理示腺癌转移。膀胱镜活检病理示（膀胱肿物）低分化癌，支持胃腺癌转移。评效为PD，PFS 4个月。

图17、二线治疗期间影像学变化

2021年4月补充NGS检测，CDK6、MET、MYCN基因扩增，ERBB2基因未见扩增，NTRK基因未见融合。TMB 8.92muts/Mb。

第三阶段：三线治疗（2021-02至2021-03）

Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼+特瑞普利单抗治疗2周期。2021年4月进行肿瘤标志物检查，CA19-9 >1000.0U/ml，CA72-4 82.5U/ml，CEA 782.1ng/ml。肝功能检查，谷丙转氨酶58U/L，谷草转氨酶89U/L。肝左叶转移可能，肝左静脉受累复查。上腹部增强MRI示肝左叶异常强化区，考虑转移可能，伴肝静脉、门静脉癌栓形成。评效为PD，PFS3 1.5个月。

图18、三线治疗期间影像学变化

2021年4月在彩超引导下肝脏穿刺活检，（左肝占位）穿刺活检示肝组织内可见低分化腺癌浸润，HER-2（0），Ki-67（热区约90%+），pMMR，EBV-EBER阴性。NGS检测示，MET基因扩增，ERBB2基因未见扩增，NTRK基因未见融合。TMB 8.92muts/Mb。PD-L1(22C3) CPS 3-5。

第四阶段：四线治疗（2021-04至2021-05）

2021年4月行伊立替康+替吉奥×1周期。2021-05进行影像学复查，评效为PD，PFS4 1个月。治疗期间出现IV度骨髓抑制伴发热，IV度腹泻，皮肤色素沉着。给予易蒙停止泻，益生菌调节胃肠道，奥曲肽抑制肠液分泌。2021-05患者咽部可见白膜，考虑真菌感染，给予含漱液漱口，咽拭子结果回报为克柔念珠菌，给予伏立康唑口服治疗。

图19、四线治疗期间影像学变化

2021年5月肠镜示回肠末端炎症。病理示（回盲瓣）肠黏膜较多慢性炎细胞浸润，局灶浅表腺体上皮内瘤变（低级别）。（降结肠）肠黏膜慢性炎细胞浸润，间质疏松，局灶纤维增生。

图20 2021-05肠镜检查

第五阶段：五线治疗（2021-05至2021-10）

2021年5月克唑替尼减量口服。监测患者肌酐呈逐渐上升趋势，2021-08初停用克唑替尼，改赛沃替尼口服。期间出现低蛋白血症。

图21 五线治疗期间影像学变化

2021年9月行紫杉醇脂质体90mg腹腔内灌注化疗。2021年10月行紫杉醇脂质体90mg腹腔内灌注化疗，效果不佳。2021-11外院离世。

病例总结mC8帝国网站管理系统

该例为老年男性，诊断为食管胃结合部腺癌。一线应用化疗效果不佳，二线给予呋喹替尼+白蛋白紫杉醇治疗，多处病灶缓解，PFS达到4个月，但治疗期间出现IV度骨髓抑制伴发热，三线给予抗血管生成与免疫联合治疗，四线给予化疗，疗效均不理想。患者后期出现met扩增，应用met抑制剂PFS 达到4.5个月，但病程后期出现严重顽固的低蛋白血症。

专家点评mC8帝国网站管理系统

中国是胃癌高发国家，胃癌发病和死亡例数均占全球近一半，改善胃癌患者的生存刻不容缓。而化疗的探索已经进入平台期，应用靶向药物的精准治疗是突破胃癌治疗瓶颈的关键。VEGF作为肿瘤新生血管的重要调控因素之一，与胃癌的生长、浸润和转移关系密切，多个靶向VEGF信号通路的单克隆抗体和小分子TKI应用于临床。然而，单药治疗效果欠佳、患者快速耐药等问题仍然困扰着临床，寻找个体化的联合治疗策略是研究的热点。

呋喹替尼是靶向VEGFR1、2、3的血管内皮生长因子受体TKI，高选择性抑制VEGFR家族激酶，是由中国自主研发，从发现到新药上市均在国内完成的抗肿瘤药物。2017年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上，一项呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌Ib/II期研究显示，mPFS为4个月，ORR为25.9%，DCR为67%，mOS为8.5个月。在剂量扩展阶段，推荐剂量RP2D组ORR达到32%，持续至少8周的DCR达到72%。安全性方面，呋喹替尼联合化疗并没有出现非预期的安全信号。与此同时，呋喹替尼在晚期胃或胃食管结合部腺癌的随机对照III期研究（FRUTIGA研究）也正在进行，其研究结果令人期待。

本期的两个病例，均是在治疗前已经存在多发转移的晚期胃癌患者，且都有腹水。一线均选择标准的SOX方案，未达到理想疗效。二线治疗均选择呋喹替尼+白蛋白紫杉醇方案，并且达到了较为理想的疗效，腹水也得到明显缓解，为后线治疗创造了更好的条件。在安全性方面，尽管病例2患者出现IV度骨髓抑制伴发热，但在积极对症治疗后症状得到缓解，并能够继续原方案治疗，值得临床借鉴与思考。

值得一提的是，呋喹替尼在另一个消化道肿瘤结直肠癌（CRC）领域的探索取得亮眼成绩。由中国学者牵头开展的III期FRESCO研究证实呋喹替尼能够延长既往曾接受至少两线化疗或/和靶向治疗的晚期mCRC患者的OS，基于良好的疗效和安全性，呋喹替尼获批用于晚期CRC三线及后线治疗。在此基础上，呋喹替尼联合免疫治疗的探索也在继续，2021年ASCO年会上的两项呋喹替尼联合免疫检查点抑制剂在CRC患者后线治疗中的小型研究取得出色结果，也为呋喹替尼在胃癌领域的探索提供了崭新思路。

参考文献

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